17.4.14

Paha lääketeollisuus: Tamiflu

Uutisissa palattiin vihdoista viimein Tamiflu-pillereiden ongelman pariin. Vuonna 2008-09 otsikoissa oli H1N1-influenssan pelko ja toivo ihmelääkkeen löytämisestä. Sellaista ei kuitenkaan ilmestynyt, vaikka moni valtio hamstrasi itselleen mm. Tamiflu-influenssalääkettä. Jo 2009 oltiin tietoisia lääkkeen rajoituksista ja turhan käytön vaaroista. Joissain maissa (esim. USA) Tamifluta mainostettiin tehokkaana flunssalääkkeenä. Yhteensä tuon kuumeisimman hamstrauskauden aikana Tamifluta ostettiin noin kolmen miljardin euron edestä. Silloisen tiedon valossa ostopäätös oli vielä jotenkuten perusteltavissa joillekin kohderyhmille.

Tässä vielä näyte siitä miten pilleriä markkinoitiin valmistaja Rochen mainoksissa Yhdysvalloissa.



Nykyisen tiedon valossa on selvää, että valmistaja salasi Tamiflu-lääkkeen tutkimustuloksia. Yle kertoo Cochrane-tutkimusverkoston selvityksestä.

Tutkimuksien mukaan Tamiflu lyhentää aikuisten flunssaoireiden kestoa vain puolella päivällä 7 päivästä 6,4 päivään. Tutkimukset eivät löytäneet todisteita, että Tamiflu olisi auttanut influenssan tuomiin komplikaatioihin, kuten keuhkokuumeeseen tai korvatulehdukseen.
Tutkimus haastaakin perinteisen oletuksen, että viruslääkkeet oseltamiviiri ja tsanamiviiri tehoaisivat influenssaan, tutkimusraportin tiedotteessa todetaan.

Miten tähän tilanteeseen päädyttiin? Miksi vasta näin myöhään saatiin laajempaa selvitystä Tamiflun tehosta?

Annetaan tohtori Ben Goldacren kertoa tarinan yksityiskohdista Guardian-lehdessä. Goldacren kirjoittama artikkeli on referoimisen ja käännöstyön arvoinen. Pahoittelen etukäteen anglismejani ja käännösvirheitä.

Lyhyesti:

Tamiflun teho flunssan tai influenssan hoidossa on heikko.

Tamiflun sivuvaikutukset (oksentelu ja muu pahoinvointi) ovat yleisempiä kuin aluksi ilmoitettiin.

Tamiflun valmistaja Roche ei suostunut antamaan tutkimustietojaan riippumattomille tutkijoille.


Pandemian velloessa ja Tamiflu-pillereiden hamstaarmisen ohella Britannian ja Australian hallitukset pyysivät Cochrane-tutkimusverkostoa arvioimaan lääkkeen tehoa. Aikaisempi selvitys Tamiflusta oli tehty edellisenä vuonna. Jatkuva tutkimusmateriaalin läpikäyminen onkin Cochranen lempihommaa. 2008 arviossa oli laskettu, että Tamiflu vähentää influenssaan liittyviä komplikaatioita, kuten esim. keuhkokuumeen yleisyyttä sairastuneilla.

Cochranen arvio saikin olla melko pitkään rauhassa.

Kunnes japanilainen lastenlääkäri Keiji Hayashi jätti kommentin Cochranen verkkosivulle Tamiflun kohdalle. Hayashi kertoi Cochranen käyttäneen kaikkia saatavilla olevia tutkimuksia, mutta positiivinen näkökulma perustui vain yhden tutkimuspaperin antamiin tietoihin. Se oli lääketeollisuuden rahoittama yhteenveto kymmenestä aikaisemmasta tutkimuksesta. Näistä kymmenestä tutkimusta vain kaksi oli ilmestynyt tieteellisessä julkaisussa. Loput kahdeksan tutkimusta jäivät sisällöltään melko kevyeksi. Niiden tutkimusmenetelmiä kuvailtiin vain yhdessä yhteenvedossa, joka oli lääkefirman kirjoittama. Se ei ollut tarpeeksi luotettavaa tietoa.

Cochranen arviot ovat luettavissa netissä ilmaiseksi. Cochranen arvio Tamiflu-lääkkeestä sisältää arviointimenetelmät, tutkimusmateriaalit ja muut tärkeät yksityiskohdat. Näin kaikki voivat kritisoida Cochranen työtä ja ehdottaa parannuksia tekstiin. Vuoden 2008 arviointia johti tohtori Tom Jefferson. Hän näki Hayashin kommentin, ja ymmärsi välittömästi minkälaisen virheen he olivat tehneet. Jefferson kertoi avoimesti olleensa liian luottavainen. Hän lähti metsästämään tarkempaa tietoa noista kymmenestä tutkimuspaperista.

Aluksi Cochranen väki kirjoitti lääketeollisuuden rahoittaman yhteenvedon johtajalle. Vastauksessa kerrottiin, ettei heillä enää ollut tutkimusmateriaaleja. Cochranen pitäisi ottaa yhteyttä suoraan lääkefirma Rocheen. Roche ilmoitti antavansa vain joitain osia tuosta pyydetystä informaatiosta, mutta Cochranen pitäisi allekirjoittaa vaitiolositoumus. Se olisi ongelmallista, sillä Cochranen toiminta perustuu työmateriaalien näyttämiseen, jotta kritiikki olisi mahdollista. Roche oli vaatimassa päättelyn perustana toimivan materiaalin salaamista. Eikä siinäkään vielä kaikki! Sopimuksessa vaadittiin, etteivät tutkijat saisi puhua sopimuksen yksityiskohdista, eivätkä edes julkisesti myöntää vaitiolositoumuksen olemassaoloa.

Roche oli vaatimassa salaista sopimusta, salaisin ehdoin, menetelmien ja tutkimustulosten pimittämistä, keskustelussa joka käsitteli satojen tuhansien ihmisten käyttämän lääkkeen turvallisuutta ja tehoa. Eikä Rochen vaatimus edes ollut poikkeuksellista alalla. Tässä vaiheessa moni tutkija olisi alistunut sopimuksen allekirjoittamiseen tai luovuttanut. Jefferson kysyi Rochelta selvitystä siitä miksi sopimus oli tarpeen. Hän ei koskaan saanut vastausta.

Lokakuussa 2009 firma vaihtoi taktiikkaansa. Se haluaisi antaa paperit eteenpäin, mutta toinen akateeminen arvio Tamiflu-lääkkestä oli tekeillä jossain muualla. Roche oli antanut tälle toiselle ryhmälle tutkimusraportit, joten Cochrane ei saanut niitä. Tämä oli erittäin epälooginen selitys. Ei ollut mitään syytä miksei useampi tutkijaryhmä voisi selata samoja papereita. Tieteen kannalta olisi vain sitä parempi mitä useampi pääsisi käsiksi niihin.

Viikon kuluttua Roche lähetti yllättäen seitsemän dokumenttia. Jokainen niistä sisälsi noin tusinan verran sivuja. Niissä oli otteita yhtiön sisäisistä dokumenteista, joissa käsiteltiin 2008 Cochranen arviossa käytetyn kymmenen tutkimuksen meta-analyysiä. Paperit eivät olleet sitä mitä Cochrane oli pyytänyt, mutta ainakin ne toimivat aloituksena avoimuuden hankkimisessa. Vielä puuttuivat tiedot Tamiflu-lääkkeen hyötyjen ja sivuvaikutusten yleisyydestä, sekä tiedot siitä miten tutkimukset oli suoritettu.

Samaan aikaan muiden maiden tekemät arviot Tamiflu-lääkkestä antoivat ymmärtää, että jossain oli jotain mätää. Johtopäätökset lääkkeen tehosta olivat erilaisia. Yhdysvaltalainen FDA kertoi, ettei Tamiflu tarjonnut mitään apua esim. keuhkokuumetta vastaan, mutta toisaalta CDC:n mukaan siitä oli apua nimenomaan keuhkokuumetta vastaan. Japanilaiset viranomaiset eivät esittäneet mitään väitteitä komplikaatioista, mutta Euroopan lääkevirasto EMA:n mukaan Tamiflusta olisi apua niiden kohdalla.

Ilmiölle on vain kaksi selitystä. Molemmat niistä on ratkaistavissa täydellä avoimuudella. Joko nämä organisaatiot näkivät erilaiset tiedot lääkkeestä. Tässä tapauksessa meidän pitäisi kerätä kattava lista kaikesta tutkimusmateriaalista, ja selvittää lääkkeen teho niiden perusteella. Tai sitten lääkkeen teho on erittäin lähellä plus miinus nolla tilannetta,  ja siksi tulkinnat tutkimusmateriaalista ovat erilaisia. Tässä tapauksessa meidän pitäisi päästä käsiksi kaikkiin tutkimusmenetelmiin ja -tuloksiin, jotta aiheesta saataisiin kunnollinen julkinen ja akateeminen keskustelu.

Kliinisten kokeiden puutteet (jotka ovat aina jollakin tapaa mukana tekivät tutkijat mitä tahansa) voivat olla erilaisia eri tutkimuksissa. Juuri näin pääsi käymään noissa Tamiflu-lääkkeen tutkimuksissa. Joskus osallistujat eivät kunnolla edustaneet sairaaloiden arkielämän potilaita. Joissain tutkimuksissa menetelmää kuvailtiin kaksoissokkotutkimukseksi, eli tohtorit tai potilaat eivät erottaisi lumelääkettä oikeasta lääkkeestä, mutta aktiivinen ja lumelääke olivat eri värisiä.
Melkein kaikissa Tamiflu-tutkimuksissa keuhkokuume diagnosoitiin potilaiden omien arvioiden mukaan. Keuhkokuumetta ei varmennettu vaikkapa röntgenin tai muun kokeen avulla.

Koska Cochranen ryhmä ei saanut näitä tietoja luettavakseen, he päättivät poistaa kaiken epäselvän materiaalin analyysistään. Käytännössä arvio jäi roikkumaan ratkaisemattomana joulukuussa 2009, ja se kerrottiin suoraan kaikille lukijoille. Rochen oli pakko reagoida jotenkin, joten he julkaisivat lisää lyhennettyjä otteita verkkosivullaan. Samalla he lupasivat julkaista kokonaiset tutkimusraportit samalla sivulla. Sitä saatiin odottaa neljä vuotta.

Noiden neljän vuoden aikana lääketieteen akateeminen yhteisö alkoi ymmärtämään, että pelkästään lyhyet selonteot tutkimuksista eivät olleet tarpeeksi tarkkoja, elleivät ne olleet jopa harhaanjohtavia. Kliinisten tutkimusrapottien pitäisi olla laajempia.

Vuoteen 2009 mennessä Roche oli jakanut vain pienen osan tutkimusraporteistaan, mutta pelkästään niiden perusteella ilmeni ongelmia. Vertailemalla kahta paperia siitä kymmenen kokoelmasta selvisi, että toisessa väitettiin vakavien haittavaikutusten olleen olemattomia. Toisessa ei edes mainita haittavaikutuksia. Mutta lyhennetyissä tutkimusraporteissa näistä samoista tutkimuksista kerrotaan kymmenestä eri haittavaikutuksesta. Samoin tutkijat ihmettelivät mitä tapahtui eräässä dokumentissa mainitulle suurimmalle kolmannen vaiheen tutkimukselle. Sitä ei mainita enää viranomaisten papereissa, eikä sitä koskaan julkaistu lääketieteellisessä julkaisussa. Syytä ei liene vaikea arvata.

Kesällä 2010 Roche pahoitteli tilannetta. He kun luulivat antaneensa kaiken sen mitä Cochrane oli pyytänyt. Hieman myöhemmin Roche ilmoitti olevansa huolissaan potilastietojen luottamuksellisuudesta. Näin firma oli jo vuoden ajan kieltäytynyt julkaisemasta alkuperäisiä tutkimuksiaan. Pian huolenaiheet vaihtuivat.
Roche väitti joidenkin Cochranen tutkijoiden esittäneen vääriä väittämiä lääkkeestä ja firmasta, mutta kieltäytyi kertomasta keitä nämä tutkijat olivat tai mitä he olivat sanoneet väärin. Roche oli kovin huolissaan tutkijoiden riippumattomuudesta. Vaikka se olisinkin totta, ennakkoluuloisten tutkijoiden tekstit tulisivat olemaan julkisen kritiikin kohteena, joten ennakkoluulot voitaisiin viipaloida kasaan itse argumenteista. Yksikään firma tai tutkija ei saisi valita kenellä on pääsy tutkimustietoon. Mutta Roche jatkoi tutkimusraporttiensa päällä istumista.

Sitten Roche valitti Cochranen väen kopioineen heidän välisiä sähköpostiviestejä toimittajille, kuten tohtori Ben Goldacrelle. Avoimuuden vastaiset argumentit olivat tuttuja muiden lääkeyhtöiden kanssa käydyistä kiistoista. Lääketutkimuksen avoimuuden puolesta kampanjoivat olivat saaneet kuulla usean kertaan, ettei akateemikoiden tehtävänä ollut päättää lääkkeiden hyödyistä ja riskeistä. Se oli viranomaisten tehtävä, ja siksi viranomaisilla oli suurempi oikeus kysellä tutkimusmateriaaleja käsiinsä.

Vastalause kompastuu kahden syyn takia. Monien lääkkeiden kohdalla on paljastunut, etteivät viranomaiset ole saaneet luettavakseen kaikkia tietoja kaikista tutkimuksista. Eivätkä viranomaiset aina huomaa kaikkia tutkimusten puutteita. Viime vuosien suurimmat lääkeskandaaliit (kuten Vioxx/Rofekoksibi tai diabeteslääke Avandia) kertovat tarinaa, jossa lääkkeitä valvovat virastot eivät huomanneet varoitusmerkkejä, jotka riippumattomat lääkärit ja akateemikot huomasivat. Viranomaisten mokat näissä tapauksissa ei johdu korruptiosta tai välttämättä edes epäpätevyydestä. He eivät huomaa ongelmatapauksia, koska kliinisten tutkimusten selaaminen riskien ja hyötyjen selvittämiseksi on vaikeaa hommaa. Ja juuri sen takia monesta silmäparista olisi erittäin paljon hyötyä.


Onneksi valvontaviranomaisten maailmassa on hiljalleen tapahtunut muutoksia. AllTrials-kampanja pyrkii edistämään tutkimuksen avoimuutta. Mukaan on liittynyt itse iso lääkefirma GlaxoSmithKline. Euroopassa on laadittu uusia eettisiä toimintaohjeita, joilla pyritään parantamaan tiedonvälitystä lääkevalmistajien ja viranomaisten välillä. Mikä tärkeintä, lääketutkimusten tietojen pimittäminen on noussut otsikoihin. Tutkimustietojen salaamisen perustelu on entistä vaikeampaa.

Lopulta Roche antoi periksi Cochranen ja British Medical Journalin pyynnöille.

Toimiiko Tamiflu? Cochranen analyysin perusteella Tamiflu ei vähennä sairaalaan joutumista. Ei tarpeeksia tietoa siitä vähentääkö lääke kuolemia. Näytön perusteella lääke vähentää varmistamattomien keuhkokuumeiden määrää, mutta niiden tutkimusten perusteella joissa tehtiin tarkka diagnoosi keuhkokuumeesta, ei havaittu selkeää etua. Ehkä helpottaa flunssan oireita, mutta ei vähennä taudin leviämistä. Näyttö on usealla mittarilla ristiriitaista. Tilastollisesti helpotusta oireisiin voi tulla vain parin tunnin verran per käyttäjä.

Hyötyjen vastapainona ovat tietenkin mahdolliset haitat. Goldacre havainnollistaa lukuja näin:

Jos miljoona ihmistä ottaisi Tamiflu-lääkettä pandemian aikana n. 45 000 heistä oksentaisi, 31 000 saisi päänsäryn ja 11 000 saisi psykiatrisia oireita. Satojen miljoonien käyttäjien aikakautena tuo tuottaisi paljon oksennusta.

Roche on julkaissut lehdistötiedoitteen jossa kiistetään Cochranen johtopäätökset, mutta ei kerrota kiistämisen syitä. Cochranen kirjoitukset ovat kaikkien luettavissa, joten toivottavasti Roche käy ne läpi kriittisesti. Näin päästään lähemmäksi totuutta. Lisäksi Roche kieltää joutuneensa raahatuksi kohti avoimempaa vuoropuhelua. He eivät vain tienneet miten vastata Cochranelle.

Goldacre ei tiedä miksi Roche piti tutkimustietoja piilossa kaapeissaan, mutta hän arvelee sen johtuneen vakiintuneen käytännön takia. Tietojen jakaminen olisi ollut ylimääräistä sekamelskaa, joka olisi vaatinut uusia menettelytapoja.

Eivätkä uudet menettelytavat ole tuoneet suurta helpotusta. Euroopan lainsäädäntöä on päivitetty, mutta muutokset koskevat vain uusia tutkimuksia. Kaikki nykyisin käytössä olevien lääkkeiden alkuperäiset tutkimusmateriaalit ovat entiseen tahtiin laillisesti piiloteltavissa. Ja vieläpä vuosikymmenten ajan. Tehdyt muutokset eivät olisi vaikuttaneet tippakaan Tamiflun tapauksessa. Lääkejätit ovat tehneet joitakin lupauksia läpinäkyvyyden lisäämiseksi prosessissa, mutta lupauksia on syöty joitain vuosia myöhemmin.
Kamppailu avoimemman lääketutkimuksen puolesta jatkuu.

The end?

Kaiken tämän jälkeen ei kuitenkaan kannata vaahdota täysillä Rochen suuntaan, sillä julkaistut tutkimustiedot eivät lopulta olleet niin mullistavia. Skandaali ei ole niin suuri kuin lööpistö voi antaa ymmärtää, sillä tapaus on lopulta monimutkaisempi. Science Based Medicine kertoo tarkemmin tuosta Rochen selvityksen taustoista ja tuloksista. Tamiflu ei ole täysin turha tuote, mutta ei niin hyvä kuin mainoksissa on annettu ymmärtää.

 What the news coverage and the authors seem to be ignoring is that Tamiflu is demonstrably and meaningfully effective at preventing the spread of the infection. At the same time, there’s some real world evidence (albeit with limitations) that suggests that oseltamivir may provide a slight survival advantage in the very ill. Tamiflu is also well tolerated and has a generally good side effect profile. Overall, this new study reinforces what’s been argued by science-based medicine for years: Antivirals like Tamiflu don’t replace vaccination. It offers little benefit in the routine treatment of influenza in the otherwise-well individual, but may have a role in those with other medical conditions, or when used to prevent influenza’s spread.

Toivottavasti Tamiflu ja muut vastaavat tapaukset antavat vihdoinkin tahtoa ja rohkeutta poliitikoille. Entistä vahvempi lainsäädäntö lääketutkimusten avoimesta käytöstä virallisia päätöksiä tehtäessä olisi hyvä pointti poliittisessa kampanjoinnissa. Poliitikko kun voi vedota äänestäjiin henkien pelastamisella. Ja tueksi löytyy tieteellistä näyttöä.

1 comment:

Mustis said...

Tamiflun teho pandemiaan on varmaankin plusmiinusnolla ja paha lähtee aina sillä millä se on tullutkin, kuten ihmisen vastustuskyky ja monet rokote- ja siedätyshoidot voivat hyvin todistaa, tosin niissä käytetyt apu-, tehoste- säilytesaineet, emulgaattorit ja muut indikaattorit, kuten formaliini, fenoli, neomysiini, kananmuna etc voivat aiheuttaa pahan allergisen reaktion, joka pahimmillaan voi viedä rokotteen saaneelta vaikka hengen.

Rokotushösseleissä puhuu aina iso raha, ihmiset rokotetaan heikennetyillä taudin aiheuttajilla, mutta kuten hyvin tiedämme, niin taudit ehtivät muuntautua, joten usein rokotusohjelma onkin auttamatta myöhässä. Silti esimerkiksi isorokko on onnistuneesti "hävitetty" laajan rokotusohjelman avulla, mutta tuskin silti labroista, joissa saatetaan hyvinkin säilyttää erilaisia historiallisia taudinaiheuttajia ja minkähän vuoksi? Biologinen sodanuhka toimii varsin hyvin pelotteena ja lääketeollisuudesta tulevat myrkyt ja jätteet ovat helpostikin hyödynnettävissä sodankäyntiin. Joten varsin paha on lääketeollisuus, enkä vielä päässyt moniin julmiin ja turhiin koe-eläin kokeisiin, joita toistetaan ehkä oppimismielessä, vaikka markkinoilla olisikin jo vastaava, aiemmin hyväksi todettu ja samalla tavalla testattu lääke.

Sairaat tarvitsevat lääkkeitä, siitä tässä ei ole kysymys ja uusia lääkkeitä on pakko tietysti kehittää, joten rajanveto voi olla hyvinkin hankalaa?